こすもす
 Rubinstein-Taybi 症候群の概要と健康管理



               大阪府立母子保健総合医療センター遺伝診療科  岡本伸彦

 

【概要】

ルビンスタイン−テイビ症候群(RTS)は特徴的顔貌、幅広の母指、幅広い大きい手足指、低身長、精神運動発達遅滞などを認める先天性症候群です。臨床所見から診断が可能です。その他の、眼科疾患、停留精巣、先天性心疾患、腎奇形などの合併症がみられます。
CREBBP遺伝子の変異が原因となることがわかっています。

RTSの方々の健康管理に参考となる資料を作成しました。ここにあげたことは過去に少しでも問題となったことを網羅しているので、すべてが該当するわけではありません。過剰な心配をされないようにしてください。だれでも定期的な健康診断が必要ですが、RTSの方は少し専門的な見方が必要ということです。最後の方に、年齢別の健康管理ガイドラインの一覧表を作っています。これはまだ継続検討が必要な部分もありますので、変わっていく可能性もあります。みなさんのご意見をお聞かせください。かかっておられる医療機関ごとの方針もあると思いますので、ひとつの考え方としてご覧ください。

 

【はじめに】

1963年にJack Rubinstein(小児科医)Hooshang Taybi(小児放射線科医)が「幅広い手足の親指と顔貌異常」という題で7症例を報告したのが始まりです。症候群と名付けられるゆえんは多彩な症状を共通で持つという点にあります。ほとんどの例で家族内発生のない孤発例ですが、親子例の報告が数例あるため、常染色体優性遺伝と考えられました。この疾患の原因は、16番染色体短腕の16p13.3に位置するCREBBP遺伝子です。他の責任遺伝子もわかっています。 

【有病率】

オランダで国家的に長期的に行われていた調査で、有病率は125,000人に1人と言われています。発症に男女差はみられません。人種間に大きな差はないと考えられています。他の疾患の患者数と比較する方法で、日本でのRTSの有病率を調べました。その結果、出生15,000人から30,000人に1人と推測されました。日本では1年に50人前後のRTS児が誕生していることになり、全年齢層で数千人のRTSを持つ方がいると思われます。ただし、正確な診断をうけていない方も少なくないようです。 

【病因】

多くは家族内発生の見られない孤発例です。親子例が数例あるため常染色体優性遺伝疾患と考えられました。1999年に染色体16p13.3を切断点とした相互転座の孤発例を神奈川県立こども医療センターの今泉先生らが報告し、16p13.3に位置する遺伝子CREB-binding protein(CBP)が単離され、RTSの責任遺伝子であることが証明されました。CBPcAMP によって調整を受ける遺伝子発現にかかわる核蛋白です。両親からひきついだ遺伝子のうちの片方の変化で発病するので、優性遺伝であることが分子のレベルでも証明されました。 

【臨床症状】

特徴的な顔貌と指形態などにより生後間もなく診断を疑われます。乳児早期には呼吸困難、摂食障害(哺乳困難)、体重増加不良、感染症反復、便秘などが問題となります。その他にも種々の合併症に注意が必要です。 

@  特徴的顔貌

眼瞼裂斜下、鼻翼から下方に伸びた鼻柱を伴った鷲鼻、高い口蓋、耳介変形はRTSに特徴的です。笑ったときの眼瞼裂の形が特徴的です。頭囲は小さめです。

A 四肢の特徴

幅広い母指がほぼ全例でみられます。へら状に先が広がり、しばしば角張っています。橈骨側に彎曲していることがあります。他の指も幅広いです。小指の内彎、多指症、合指症などがみられることもあります。関節は柔らかく過伸展性がみられます。

B 身体発育 

子宮内発育、出生時の身長、体重、頭囲は一般と大きな差はありませんが、乳児期に成長の遅れをきたします。男児は学童期に、女性では思春期頃に肥満傾向になることがあります。女児では平均13歳で初潮がみられます。成人身長については、男性は152cm、女性は143cm程度と低身長です。

C 精神運動発達

精神運動発達遅滞を認めます。IQの平均は3050ですが、個人差が大きく、発達予後はさまざまです。

D 骨格症状

膝蓋骨脱臼は高頻度に見られ、疼痛を訴えることもあります。肘関節の脱臼や変形、脊椎側彎・後彎、漏斗胸、肋骨異常、頸椎異常なども見られます。転んだときにうまく防御できず、上腕骨などを骨折する場合があります。

E 皮膚

体幹、四肢にみられる石灰化上皮腫、火傷や手術の痕だけでなく、小さな傷でもケロイドを生じることがあります。

F 泌尿・生殖器

男児では停留精巣になることが多いです。尿道下裂、重複尿管などの先天異常などもみられます。停留精巣は放置すると精子を作る機能が低下し、悪性腫瘍が発生することがあります。

G 眼

斜視、屈折異常(遠視、近視、乱視)、睫毛内反、白内障、コロボーマ、眼振、緑内障、角膜異常がみられます。 

H 心臓

1/3にさまざまな先天性心疾患(心室中隔欠損症、動脈管開存症等)を合併します。

I 腎

重複腎、腎無形成などの腎臓の先天異常の例があります。またタンパク質が尿中に失われるネフローゼ症候群が報告されています。

J 歯

歯の密生、不正咬合、副歯をともなう切歯がみられます。「副歯をともなう切歯」はRTSに特有の症状です。

K 腫瘍

髄膜腫、上皮腫、白血病、悪性リンパ腫、横紋筋肉腫などの腫瘍を合併したとの報告があります。

L その他の症状

早発乳房、思春期早発症、てんかん、閉塞性無呼吸が問題となります。

 

【遺伝】

 RTSの診断は、特徴的な顔貌と四肢の特徴といった臨床症状でおよその診断が可能です。責任遺伝子領域をカバーするプローブに用いたFISH法による解析で、CREBBP遺伝子の微小欠失を証明するか、責任遺伝子の塩基配列の変異を証明することで遺伝子診断が可能ですが、FISH法でわかる欠失検出頻度は患者の数%以下で少ないです。遺伝子塩基配列の変異検出頻度は臨床症状で合致する面の多い患者さんでは70%です。遺伝子異常の型と臨床症状との相関は強くありません。診断はあくまで臨床所見によるべきであり、遺伝子変異がない場合もRTSの診断を否定できるわけではありません。

遺伝について不安な場合、遺伝カウンセリングをうけられることをおすすめします。
 

【鑑別診断】

RTSの所見の組み合わせは特徴的で、典型的な場合の診断は難しくありません。しかし、新生児期すぐには診断がわかりにくいこともあります。

Saethre-Chotzen症候群、Cornelia de Lange症候群、Floating-Harbour症候群、Coffin-Siris症候群などが似ています。幅広い親指は頭蓋骨癒合症(Apert症候群、Pfeiffer症候群)でも見られます。短い親指と短い指はtypeDの短指症とGreig症候群で見られます。頭蓋早期癒合症の有無、顔貌上の相違により鑑別できます。
 

【合併症の管理】

合併の対応について少し詳しく説明します。 

@   栄養と発育

RTSの患者の多くは乳児期に栄養摂取の問題が生じます。全身の筋緊張低下、胃食道逆流症、反復性の上気道感染症が関係します。ただし、栄養の問題は1年ほどで消失します。かえって学童期、思春期に食欲旺盛になり、肥満傾向がみられることがあります。

出生時は、身長、体重、頭囲は標準と大差ありません。乳児期は体重増加不良が多いです。男児は学童期から、女児は思春期早期から体重過多が始まります。男児、女児ともに思春期の成長のスパートがないため、成人身長の平均は男性152cm、女性が143cmとなります。

小児期は6ヶ月から12ヶ月ごとに身長、体重、頭囲の測定を行い、成長曲線を記録し、標準と比較します。成長障害の場合、純粋にRTSによる成長障害なのか、栄養障害や合併症がないか検討し、そうした原因がなければ成長ホルモンの検査を行います。通常、成長ホルモンの分泌が少ない場合、徐々に平均と身長の差がひろがってきます。

小学生のころに急に身長が伸びる、陰毛が生える、乳房が大きくなる、いった症状がみられた場合、思春期早発症の可能性があります。内分泌専門の医師の診察が必要です。

適切なカロリー摂取ができない場合は経鼻チューブや胃瘻による栄養確保を検討します。エンシュアなどの栄養剤を使うこともあります。反対に食欲過剰の場合は、食事を減らし、低カロリーでバランスの良い食事を工夫します。肥満による合併症には、食事療法と運動療法となります。食事の楽しみを失わないような工夫が必要です。栄養士による栄養相談を受けるとよいでしょう。 

 

A   発達と行動

RTSの患者は一般的に精神運動遅滞があります。以下の表にRTSと標準的な運動発達との比較を示しています。
 

 

 

 

 

 

ルビンスタイン−テイビ症候群

標準

発達の指標

平均月齢

範囲

平均月齢

範囲

笑う

2.5

26

2

2

寝返り

10

418

6

57

おすわり

16

924

7

68

はいはい

19

1236

9

810

1人立ち

29

1180

9

810

独歩

35

1854

14

1215

Hennekam1992年)

 

言語面に関しては4歳までには23語文が出で、徐々に言葉が増えます。遅いと7歳程度までかかることもあります。鼻にかかった声でハイピッチです。早口で、断続的なリズムです。言語性IQの割には、コミュニケーション能力は良好です。言語聴覚士によるST(言語療法)も有効でしょう。場合によってはサイン言語や他のコミュニケーション手段を用います。平均IQ36(範囲2579:Hennekam)、あるいは51(範囲3372:Steven)の報告があります。動作性IQは言語性IQより一般に高いです。年齢が上がるにつれ全体のIQは下がる傾向がありますが、退行するわけではありません。

RTSの子どもは、愛嬌があって性格は温厚ですが、注意集中力の持続が短い、頑固、忍耐不足、気分変調といった部分もあります。年長児では、行動は難しくなり、強迫的な症状が出ることがあります。思い通りでないといらいらする場合がでてきます。社会性は高いですが、自閉症的な行動が見られることがあります。年齢が上がるにつれ、人ごみ、騒音を避ける傾向があります。

幼児期には新版K式発達テストなどを6ヶ月から半年ごとに行います。年長者ではWICSVによるIQ検査を行います。定期的な聴力検査と眼科検査が必要です。

ゆっくりとした言葉かけ、絵本の読み聞かせなどは重要です。向かい合ってじっくりと応対する時間が大切です。保育所など小児の集団は発達促進に有用です。

言語訓練、理学療法、作業療法、教育ガイダンスなど個別の療育プログラムが必要です。言語表出が困難な場合、サインやジェスチャー等でコミュニケーションをとる方法(マカトン法など)があります。異常行動が生じたときは、胃食道逆流症や齲歯のような医学的問題をチェックする必要があります。行動問題において、薬物治療が有効なことがあります。言語発達が極度に遅く、対人関係を作りにくい、こだわり行動がある場合は自閉症の合併を考慮します。

 就学にあたっては、地域の小学校で特別支援教育を受けるのか、支援学校に入学するのか、という選択肢になります。担当医や心理職との相談や学校現場の見学などが必要でしょう。先輩の親の意見も大いに参考になります。

 

B   眼科

鼻涙管閉塞が多く、しかも両側性が多いです。眼脂が多く、結膜炎を繰り返すことがあります。鼻涙管閉塞では、ブジーによる処置や手術が必要な場合もあります。他に眼瞼下垂、斜視、屈折異常(近視、遠視、乱視)などがあります。眼瞼下垂や斜視も手術が必要なこともあります。白内障、緑内障、コロボーマは少ないですが、注意が必要です。

生後半年までに、眼科医による眼科異常のチェックが必要です。屈折異常(多くは近視)は、幼児期からめがねによる矯正の適応となります。逆まつげがあると角膜が傷ついて羞明を訴えます。

年長者の網膜の機能不全については、網膜電位図など電気生理学的検査も必要です。視野検査も必要になることがあります。

 

C 呼吸

閉塞性睡眠時無呼吸症候群が問題になることがあります。ポリソムノグラフィーも必要があれば行います。狭い口蓋と小さい顎、筋緊張低下、肥満、咽頭壁の虚脱しやすさが関係します。閉塞性睡眠時無呼吸症候群の症状は、いびき、ひざの間に頭を挟んで寝る姿勢、夜の眠りが浅く、日中うとうとしやすい、興奮しやすい、易刺激性などがみられることがあります。

長期的な閉塞性無呼吸は肺高血圧を来たします。放置すると右室肥大や心不全を招きます。重症の場合、持続陽圧換気(CPAP)の適応になりますが、医師と相談が必要です。

最近、間質性肺炎の合併例が報告されました。呼吸器症状が長く続く場合は胸部レントゲン検査が必要です。

 

D 歯科

RTSの乳歯脱落時期は正常です。開口障害、歯の位置、形の異常により歯磨きしにくく、齲歯になることがあります。電動歯ブラシが有効なことがあります。乳歯の過不足があります。「副歯をともなう切歯」は一般にはほとんど見られませんので、RTSの診断の参考となります。「副歯をともなう切歯」は食べ物が残るので齲歯になりやすいです。

歯科治療においては一般と同じですが、麻酔時に咽頭壁の虚脱が危険なことがあります。麻酔を行うときは、一般の人よりも、早めに挿管、ゆっくり抜管します。歯科予防の観点から歯科検診の可能になる2頃から半年ごとの歯科検診と、歯科衛生が大事です。

心疾患を合併している場合、感染性心内膜炎に注意が必要です。歯科治療になれるために、早めにかかりつけの歯科を探しておきましょう。

 

E 心血管系

3人に1人に先天性心疾患があります。多くは、動脈管開存、中隔欠損、縮窄や肺動脈狭窄などの単一の心疾患ですが、一部は2つ以上を合併します。診断時に心エコーで心臓のスクリーニング検査が必要ですし、疾患に応じた管理やフォローが必要です。一度は小児循環器科の医師の診察が望ましいでしょう。手術方法、適応については、一般と同じです。心疾患があり、一定の条件を満たす場合、RSウイルス感染防止対策の適応(シナジス注射)があります。

 

F 皮膚

ケロイド形成、瘢痕過形成が見られます。それらは、痛み、かゆみの原因になります。ケロイドは限局性ですが、衣類がこすれただけで、蜂に刺されたような刺激を感じることがあります。ケロイドは治療困難です。ザジデン、抗ヒスタミン薬の内服、ステロイドの局所療法、レーザ一療法もあまり効果がありません。刺激によって悪化する場合もあります。外傷を避ける工夫が必要です。

 

G 泌尿器

RTSの男児は停留精巣が多いです。尿道下裂や腎・尿管奇形も調べてみると時々見つかります。尿路感染症にかかりやすいことがあり、放置すると慢性腎盂腎炎になる可能性があります。尿路感染を繰り返すならば早期の精査が必要です。診断には腎エコーや造影検査が必要です。

男児は新生児期に停留精巣、尿道下裂のチェックが必要です。思春期、二次性徴の時期は正常です。尿道下裂は程度が強い場合、立って排尿ができません。小児専門の泌尿器科での手術が推奨されます。

女児の過多月経、不正出血には、経口避妊薬が効果的です。妊孕性は正常です。思春期、成人期には性的活動が活発になります。適切な避妊、性教育が患者に、両親や介護者にも必要です。

H 筋骨格系

母指の変形が強い場合、巧緻性に影響するので外科的手術を行います。手術は手の専門の整形外科医が推奨されます。足趾は、歩行の妨げ、靴下がはきにくいといったことがあれば行います。関節の過伸展は乳児期にはあまり問題にはなりません。しかし、歩き出すと、筋低緊張、ゆるい靱帯による関節過伸展は問題になります。歩き方は不自然でよちよち歩きです。必要に応じて理学療法を行います。

RTSの子供は、橈骨頭、膝蓋骨の位置異常のリスクが上がります。放置すると、膝外反、脛骨のねじれ、伸展拘縮が起こります。近年、頸椎脱臼とそれによる脊髄圧迫で歩行不全に陥り手術を必要とした例が報告されました。この診断には頸椎のレントゲン検査やMRI検査が必要です。

10歳ぐらいになると、前彎、後彎、側彎がおこります。側彎はコルセットや手術が必要になります。思春期に長引く無菌性の股関節炎になる人は車椅子など用いて安静に治療します。痛みが長期化するなら手術も考慮します。大腿骨頭すべり症は、思春期に多く、下肢痛では注意が必要です。年1回、胸郭、脊椎、歩き方についての評価を行い、痛み、歩き方の変化がないか股関節の機能的、解剖学的精査を注意深く行います。

 

I 腫瘍

ルビンスタイン−テイビ症候群の患者は相対的に腫瘍のリスクが上がります。腫瘍の大部分は神経堤由来です。鼻咽頭横紋筋肉腫、脊髄内の神経鞘腫、髄膜腫、脳腫瘍、悪性リンパ腫、急性白血病などの報告があります。髄膜腫は40歳以降に出てきます。体の一部が腫れる、疲れやすい、活気がなくなる、などの症状に注意します。脳腫瘍では神経麻痺が生じることがあります。治療は一般と同じです。

 

J その他

 予防接種は積極的に受けましょう。事故予防の配慮は念入りにしましょう。児の周囲では禁煙しましょう。受動喫煙も危険です。

 

【関連情報】

日本のRubinstein-Taybi Syndrome患者の会 「こすもす」

本資料は下記文献に加え、過去の臨床経験をもとに作成しました。

1、Managiment of Genetic Syndromes, second edition p479- 487

2、Gene Reviews Japan http://grj.umin.jp/ 

ご意見は okamoto@osaka.email.ne.jp までお願いします                 


ルビンシュタイン-テイビ症候群 健康チェックガイドライン

 

 

新生児期

乳 児 期

総合的

 

総合的な診察 診断を疑う

染色体検査

遺伝カウンセリングが必要

医療・保健・福祉の連携

保健師家庭訪問

社会資源の紹介

発達評価 運動発達促進

身体計測

染色体・遺伝子検査

呼吸器感染症に注意

予防接種勧奨

 

神経

筋緊張低下

運動発達遅滞の評価

  頸定、寝返り、座位、

  よつばいなど

遅れあれば療育を考慮

心臓、循環器

 

先天性心疾患の検査

超音波検査、レントゲン、

心電図

先天性心疾患の検査

RSウイルス予防

消化器系

 

 

嘔吐 哺乳不良

胃食道逆流症  誤嚥に注意

経口摂取不良 離乳の遅れ

嘔吐、便秘に注意

腎臓 

泌尿器系

 

停留精巣

尿道下裂

停留精巣

尿道下裂

腎エコーによる腎形態評価

眼科

斜視、

鼻涙管閉鎖・狭窄

内反症、結膜炎

左記同様 定期的診察

耳鼻咽喉科

 

聴力検査(ABRなど)

聴力検査 上気道の問題

整形外科

母指変形、多指症など

母指変形、多指症など

歯科・口腔

高口蓋

咀嚼が苦手 生歯状態確認

ルビンシュタイン-テイビ症候群 健康チェックガイドライン

 

 

幼児期

学童期

総合的

 

6ヶ月ごとの診察

療育機関(PT OT ST) 

身体発育評価

療育手帳 特別児童扶養手当

年1回の診察

肥満・メタボリック症候群

栄養相談

身体発育評価

療育手帳 特別児童扶養手当

神経  発達

精神

筋緊張低下

精神運動発達遅滞

  2−4歳で歩行開始

行動面、発達状況を把握する

心理発達テスト実施

精神運動発達遅滞

学習面のサポート

教育現場との連携

心理発達テスト実施

心臓、

循環器

 

先天性心疾患 

手術後経過など

心疾患既往者の経過観察

抜歯後は感染性心内膜炎予防

消化器系

 

 

経口摂取不良

胃食道逆流 逆流性食道炎

嘔吐 便秘

便秘

内分泌系

腎臓

腎疾患に注意

検尿する

思春期早発例あり

肥満、血糖や脂質代謝検査

蛋白尿 ネフローゼ症候群

眼科

近視、乱視、遠視、斜視

鼻涙管狭窄 さかまつげ

白内障 緑内障

近視、乱視、遠視、斜視

定期的眼科診察

白内障 緑内障

耳鼻咽喉科

 

滲出性中耳炎、難聴、扁桃肥大

睡眠時無呼吸

滲出性中耳炎、難聴、扁桃肥大

睡眠時無呼吸

整形外科

定期的整形外科診察

環軸椎亜脱臼

扁平足

環軸椎亜脱臼

扁平足 外反母趾 

その他の関節の状態確認

歯科・口腔

定期的歯科受診

齲歯予防 咬合の状態

定期的歯科受診

齲歯予防 咬合の状態

 

ルビンシュタイン-テイビ症候群 健康チェックガイドライン

 

 

成人期

総合的

 

1回の内科的診察を行う

健康状況・生活状況を把握する  肥満、生活習慣病の精査

血球計算、肝機能・腎機能、脂質代謝、血糖など年1回の血液検査実施尿検査も行う

腫瘍の合併に注意

神経・精神

認知面 精神面の評価

心臓、循環器

 

聴診を行う 必要に応じてレントゲン 心電図 エコー検査

消化器系

 

 

胃食道逆流 便秘

消化器系がん(胃がん、大腸がんの検診)

泌尿器科

婦人科

女性では子宮がん、乳がんの検診を受ける

 

眼科

近視、遠視、乱視、緑内障、白内障に注意  

定期的眼科検診

耳鼻咽喉科

滲出性中耳炎、睡眠時無呼吸

整形外科

環軸椎亜脱臼 (有症状時の検査)

 扁平足 膝蓋骨、膝や足関節の状態を確認

歯科・口腔

 定期的歯科受診

 齲歯予防 咬合の状態 歯周疾患

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